加熱式たばこ｢iQOS｣の臨床試験に不備が発覚 ｢病気リスクの低い製品｣とはいえない？
［東京／ニューシャテル（スイス） ２６日 ロイター］ - 米食品医薬品局（ＦＤＡ）は、フィリップモリスインターナショナル（ＰＭＩ）<PM.N>が開発し先駆的な商品となる可能性のある加熱式たばこ製品の発売を承認するかどうか検討を行っている。結論は来年にも出るとみられるが、同社の元社員や契約者など関係者はロイターの取材に対し、ＦＤＡへの申請の根拠となっている臨床試験にいくつかの不備があったと指摘している。
「ｉＱＯＳ（アイコス）」というこの製品は、たばこを燃焼させず加熱することによって、従来のたばこと比べ発がん性物質のレベルや有害物質を低減することができるとしている。同社はｉＱＯＳなどの新たなたばこ製品の開発に、すでに３０億ドル以上を投じてきた。その一環として、臨床試験に基づくものなど科学的な検証結果を公表している。
ＰＭＩで２０１２年から２０１４年まで働き、ｉＱＯＳの臨床試験に携わったタマラ・コバル氏は、試験を担当した医師や医療機関の資質に疑問を呈している。コバル氏は試験のプロトコルの共同執筆者の１人でもあったが、試験の不備を指摘したところ、ミーティングから外されたという。
臨床試験を実施した数人の治験責任医師（Principal Investigator＝ＰＩ）とのインタビューの中でも、いくつかの不備が見つかった。１人の医師は、たばこに関しては知識がない、と述べた。ある試験では、被験者へのインフォームドコンセントという基本的な手続きを踏んでいなかったことがわかり、試験は中止された。
別の試験では、人間が１日で出す量を大きく超える多量の尿サンプルを医師が提出したと、同社の２人の元社員が明らかにした。
さらに別の医師は、企業が出資して行う臨床治験は信用できないものだと語り、治験というのは医学的目的というより商業的な目的で行われる「汚い」ものだと述べている。
ロイターが取材で得たこうした情報について、ＰＭＩは文書で「全ての試験は適格な資格のある、訓練された責任医師によって行われた」とした。「ＦＤＡの調査官がすでにいくつかの医療機関を査察した」とし、試験の不備に関しては、すでに対応策をとっていると答えた。
さらにＰＭＩは「われわれのポリシーは、違法行為や当社の方針に反する行動が疑われる場合、それらを率直に指摘することを奨励しており、指摘したことに対する報復は許容されない」と回答した。
ロイターは、同社がＦＤＡに結果を提出した８件の臨床試験を担当した１１人の責任医師のうち、５件を担当した６人にインタビューを行った。さらに公表されている数百ページに及ぶＰＭＩの試験報告書を検証した。
その結果、責任医師の一部にトレーニングの不備やプロフェッショナリズムの欠如がみられ、試験の結果について十分な確認作業が行われていないことがわかった。
ＦＤＡの元幹部と２人のサイエンスアドバイザーを含むたばこ研究・政策の専門家グループにロイターの記事とＰＭＩの回答を検証してもらったところ、ＰＭＩの臨床試験には、懸念をもたらす点があると指摘した。
１９９０年から９７年までＦＤＡ長官を務めたデビッド・ケスラー氏は「全体として、彼らには、適切でうまくコントロールされた治験を行うための高度な知識がないことが明らかだ」と述べた。「悪意があったと言うつもりはないが、単に高度な知識の欠如がみられる。これは（治験が）ＰＭＩの専門とするところではないからだろう」と語った。
もし、ＦＤＡがすでに試験が行われた施設の査察を行っていたとしたら「丁寧に結果を精査し、査察の対象を拡大する必要があるかもしれない」とケスラー氏は言う。同氏はエール大学の医学部長を務めた経験もある。
＜ＦＤＡは査察を行うべき＞
今年までＦＤＡのたばこ製品科学諮問委員会委員を務めたトム・アイゼンバーグ氏も「ＦＤＡは査察を行うべき」との見解を示した。
ロイターの取材では、ＦＤＡに提出されたＰＭＩの臨床試験の結果に、不正な操作や偽造は見つかっていない。
世界最大のたばこ会社で「マールボロ」のメーカーとして知られる同社は現在、ＦＤＡにｉＱＯＳの米国での販売と、「リスク修正たばこ製品」（Modified-risk tobacco product）としてｉＱＯＳを販売する申請を行っており、今は重要なタイミングだ。
もし認められれば、ｉＱＯＳを害の少ない、病気を引き起こすリスクの低い製品として売り込むことができるかもしれない。
ＦＤＡは現在、同社の試験結果を審査している。ロイターは取材で得た情報の概要をＦＤＡに示したが、ＦＤＡは審査中の申請についてコメントはできないと答えた。
ＰＭＩはｉＱＯＳについて、どうしても禁煙できない人のための製品だと説明している。アンドレ・カランザポラス最高経営責任者（ＣＥＯ）は、投資家とメディアに対し、将来的にはｉＱＯＳのような製品が従来のたばこにとって代わることを望むと述べた。
これまでのところ、同社の７５０億ドルの収入に占めるｉＱＯＳの売り上げの割合はわずかに過ぎず、同社は世界中で従来通りのたばこを販売している。
ロイターが検証した同社の内部資料によると、ｉＱＯＳへの期待は収益のみにとどまらない。２０１４年に日本とイタリアで販売が開始され、すでに２０カ国以上で発売されている。
２０１４年のＰＭＩの戦略計画によると、同社は、たばこ業界を「正常化」する１０年計画を立てている。この業界は過去２０年間にわたり、人々の命を奪う製品を作り続け、そしてそれに関し、かつてうそをついたことで世の中から嫌われてきた。「戦略とアクション」という項目の中で同社は計画達成の手段として、ｉＱＯＳなどの新たな喫煙製品と、その開発に伴う科学的調査を掲げている。
ＰＭＩは「ｉＱＯＳの開発と科学的調査の目的が、たばこ業界の『正常化』であるという指摘は正しくない」としている。
＜試験の報告書「まず、読まない」＞
ＦＤＡに提出した資料の一部で同社は、ｉＱＯＳでは、喫煙者がさらされる一部の有害物質の量が従来のたばこと比べ大幅に削減され、かつニコチンを欲する喫煙者を満足させることが研究によって示されたとしている。「実際に削減のレベルは相当なもので、禁煙した人のレベルの９５％に近い」と同社は文書で回答。また「喫煙に関連する病気にかかるリスクも低減させる可能性が高い」としている。
ｉＱＯＳに関する公表された科学的検証の大半は、ＰＭＩによるものだ。同社のスポークスマン、トマソ・ディ・ジョバンニ氏は３月、本社の研究開発施設の見学ツアーで「われわれを批判する人は、われわれの科学的研究に注目すべきだろう」と述べた。
ＦＤＡに報告が提出された８件の臨床試験は２０１３―１５年に実施された。テキサス州とフロリダ州で行われた試験の担当医師は、ロイターの問い合わせに答えなかった。ベルファストと東京の担当医師の一部も取材を拒否した。８件中４件の試験は日本で行われた。
ＦＤＡの臨床試験に関するガイドラインでは、試験は医薬品の試験の基準であるGood Clinical Practice（ＧＣＰ）などに従って行われなければならないとしている。試験を担当する医師は「トレーニングと経験によって資格を備え、十分なリソースを有していなければならない」とされている。
ｉＱＯＳの臨床試験の治験責任医師の１人、杉本雅幸医師は、東京にある自身のクリニックの経営は「巨大な赤字」だと話す。
杉本氏は、一般的に治験では、被験者が喫煙歴などについて真実を話すかどうか、完全には信用できないと指摘する。ＰＭＩの委託で行った試験の最終的な結果報告を読んだかどうかについて、同氏は、通常そうした報告書を詳しく読む時間はないと説明。最終報告の受領のサインはしたかもしれないが、「まず読まない」。これくらいの厚さになりますから、と指で４─５センチの幅を示しながら同氏は語った。
ＰＭＩは杉本氏が行った臨床試験について「ＰＩからそのようなコメントは受けていない」とし、ＰＩとはデータに関し試験中何度も協議を行っており、「何も問題なく試験は行われた」との認識を示した。
日本での試験を管理・監督した医薬品開発受託機関のシミックは、取材に対し文書で、被験者の喫煙の有無に関しては尿検査で確認している、と回答した。
杉本氏は非喫煙者は治験に参加できないとしながらも「（尿検査の有無に関し）そこまで厳密にやったかどうか」と述べ、「正確な記憶がない」とした。
ＦＤＡたばこ製品科学諮問委員会の委員を２０１１─１７年に勤めたアイゼンバーグ氏は、杉本氏の被験者の喫煙歴に対する不信について「大きな懸念」をもたらすものだと述べた。
同氏によると、責任医師は、被験者がプロトコルで決められた基準に合致することを確認しなければならない。被験者の喫煙歴などは治験のデータの正確性にとって重要なものであり「ＰＩはその点に確信を持てなければならない」という。
＜廃棄されたデータ＞
試験を行った別の日本の医療機関では、過程で問題が生じたため、被験者５６人のデータが廃棄された。ＰＭＩはこの医療機関での試験を中止した。
ＦＤＡが公表したＰＭＩの資料によると、ＰＭＩは中止の理由について、サンプルの採取とデータの記録の過程でＧＣＰに合致しない不備があった、と説明している。
ＰＭＩのデータマネジャーだったキッショー・ラッド氏は、このケースでは治験で越えてはならない線を越えたと指摘する。ここでは、被験者がインフォームドコンセントにサインする手順が終わる前にサンプル採取を始めた。これは「ＧＣＰの世界では完全に駄目」だという。
ＰＭＩはロイターに対し、試験を開始する前にインフォームドコンセントが完了していなかったことを認めた。この問題はシミックのモニタリングによって見つかったという。
このため、臨床試験はただちに中止された。このことは試験報告書に正しく記載され、ＦＤＡに提出されたとしている。
試験の責任医師だった沖守氏は、この件に関し電話での取材の依頼に「私の専門は泌尿器科で、タバコの方は知識もないし、お話できない」と答えた。ＰＭＩは「沖医師は十分な資格があり、製品についてトレーニングを受けていた」とコメントした。
２０１０─１３年にＦＤＡのたばこ製品に関する委員を務めたドロシー・ハツカミ氏は、ＰＩにたばこに関する専門知識が欠けていることは望ましくない、と指摘する。同氏は「たばこ製品に関する臨床試験においては、たばこ製品の研究のバックグラウンドがある医師の方が、そうでない医師よりも試験の結果を評価する資格に、より優れている」と述べた。
並行して行っていた別の医療機関、東京ハートセンターの試験は継続された。責任医師だった東京ハートセンターの遠藤真弘氏はロイターのインタビューで、臨床試験の結果については知らされていないと繰り返し述べた。「医療的に安全で正確に採血はするが、結果は教えてもらっていない。だから質問されても答えられない」とし、試験はＰＭＩから対価が払われて終わった、と語った。
しかし、ＰＭＩがＦＤＡに提出した文書に遠藤氏は署名をしている。そこには、試験の報告書を読み、臨床試験の結果について正確に記されていることを確認した、とされている。ＰＭＩの試験を行った全ての責任医師が、同様の文書に署名している。
インタビューの翌日、遠藤氏はメールで、事実関係を確認したところ「試験の結果は、総括報告書を受領し、説明も受け、受領書にサインした」と訂正。インタビューでは「曖昧な記憶で話をした」と伝えてきた。
＜「２つの悪のうちましな方」＞
ロイターが取材した臨床試験の専門家によると、第三者の専門研究機関にサンプルが送られた臨床試験の最終的な結果についてＰＩが知らないというケースは珍しいことではないが、より良い科学的分析を求めるならＰＩの関与が多い方がいいという。
元ＦＤＡ長官のケスラー氏は「このケースでは、ＰＩは責任医師というよりは検査技師の役割を果たしているようだ」との見解を示した。同氏は、試験の結果に精通していない責任医師らが署名をしていることは理解し難い、と話した。
ＰＭＩの試験について、異なる表現をした医師もいる。
試験の責任医師の１人、信岡史将氏はＰＭＩの試験結果報告は読んだとし、報告書の作成については「ちゃんと正しくやられ、書いてあったと思う」と評価した。
米ケンタッキー州レキシントンで行われた試験のＰＩ、ジェームス・ボーダーズ氏は、臨床試験は倫理的に正しく行われ、科学的に正しい手続きがとられた、と述べた。
バプテストヘルスレキシントン病院のチーフメディカルオフィサーだったボーダーズ氏は、こうした試験は消費者が判断をするうえで情報を与えるものだと評価し、この試験に関わった理由は、ｉＱＯＳのような製品は「２つの悪のうちでましな方」だという考えによる、と語った。
ＰＭＩは、臨床試験は評判の良い研究施設で行われ、こうした研究を管理監督する機関によってモニタリングされたとしている。
２０１３年の同社のアセスメントプランによると、米国のラボラトリー・コーポレーション・オブ・アメリカ・ホールディングズの子会社コバンスという企業が、モニタリングを行う医薬品開発受託機関（ＣＲＯ）の役割を果たした。コバンスは、コメントを拒否した。
日本での試験をモニタリングしたシミックは、文書で「全ての試験はＧＣＰガイドラインに沿って行われており、試験の内容は科学的に信頼できるものである」と回答した。
ＰＭＩの元研究者だったコバル氏によると、試験の実施に関する同社と医療機関の調整の一環として、医学的安全性を確保するためのトレーニングをＰＩなど試験に関わるスタッフに対し世界中で実施した。
コバル氏は、東京で行ったあるトレーニングセッションで、何人かの研究者が英語を話せないことに気付いた。コバル氏は日本語を話せず、通訳はいなかった。その後、夕食の際に２人の男性スタッフと会ったが、彼らは自分たちの役割が何か英語で説明できなかった。
ＰＭＩは、これはＣＲＯとの会合だったとし「ＰＩおよび臨床試験で重要な役割を果たすスタッフは全員、英語に問題はない」としている。
しかし、日本の試験の責任医師の１人、杉本氏はロイターのインタビューで「私は英語がしゃべれない」と述べた。
もう１人の責任医師、遠藤氏はＰＭＩの幹部が試験の現場を訪れた際に、被験者に出す食べ物に関し「パンの耳は切って出すのか」といった質問を通訳する者がいたと語った。
シミックは「試験に携わった全ての責任医師は、試験開始前に日本語で十分なトレーニングを受けていた」と説明した。
＜尿サンプル＞
コバル氏とラッド氏によると、ポーランドで実施された試験では、人間が１日に出す量を超える大量の尿が採取された。２０１２年から２０１５年までＰＭＩに勤めたラッド氏は、悪意に伴う事象が起きたわけではないとし、尿サンプルが取り替えられたか、あるいは採尿する容器が間違えられた可能性があるとした。
しかし、コバル氏とラッド氏によると、そのことについて聞かれたＰＩは、問題があったことを認めようとせず、被験者が大柄なポーランド人男性だったと話したという。
ＰＭＩは、被験者の何人かが、試験の初期的段階で異常に大量の尿を出したと説明。被験者に事前に行った検査では異常はなかったことから、当初、尿サンプルに「有害事象」はないと考えたという。
その後、モニターやＰＭＩとの議論の末、医師は「最終的に、有害事象として記録することを決めた」という。調査の結果、技師たちはプロトコルに従い、ＧＣＰに則って試験を実施したことが確認されたとしている。
ポーランドでの臨床試験を担当した責任医師、Katarzyna Jarus-Dziedzic氏は、守秘義務を理由にこの件について話すことを拒否した。
コバル氏は、ポーランドの試験について、スイスのＰＭＩ幹部に懸念を提起した後、ミーティングから外されたとしている。
ＰＭＩはコバル氏について、尿サンプルの扱いを決めた「チームの一員だった」とした。彼女は最終的にデータを分析に送ったグループの「主要なメンバーの１人」だったとした。
コバル氏は、データの送付に関わりチームの一員であったことは認めたが、尿サンプルに関するミーティングからは締め出されていたと主張している。
２０１４年に、ＰＭＩはコバル氏との雇用契約を打ち切った。同氏は数カ月後に製薬業界に戻り、現在はスイスの製薬大手ノバルティスで働いている。
退職後、ＰＭＩが発行したコバル氏の雇用契約証明書には「タマラは臨床試験プログラム開発を推進した」とあった。彼女は職務において「プロフェッショナリズム」と「揺るぎないコミットメント」を示した。
〔サイドバー〕コーヒーと変わらぬ有害性
２００５年、Hans-Joerg Urban氏がＰＭＩ本社の研究所に科学者として入った時、同社の幹部が未来のビジョンを語ったという。それは、１杯のコーヒーと同じくらいの有害性しかないたばこを作るというものだった。
約１０年後、その挑戦は、たばこを燃焼させずに加熱するという製品、ｉＱＯＳにつながった。ＰＭＩは、ｉＱＯＳは燃焼させないため、喫煙者がさらされる有害物質の量は従来のたばこと比べ大幅に低減されると説明している。「最終的な成果は、たばこに関連する被害、病気を低減させることだ」としている。
世界最大のたばこ会社ＰＭＩは、米食品医薬品局（ＦＤＡ）に、ｉＱＯＳを従来の紙巻きたばこよりも有害性の低い商品として認めるよう申請している。
しかし、ＰＭＩでｉＱＯＳ開発に携わった４人の科学者、研究者はロイターに対し、ＰＭＩが有害物質への「暴露」の低減を証明できたとしても、それが必ずしも、ｉＱＯＳを使えば病気になりにくいということを示すものではないと指摘している。「暴露」は、人間が化学物質と接触することを指す。
２０１０年までＰＭＩで研究者として働き、治験や実験室の調査を分析していたUrban氏は「暴露は直接的に病気のリスクと関連しているわけではない」と言う。「病気とはもっと複雑なものだ」。
ＦＤＡのたばこ製品科学諮問委員会の元委員ドロシー・ハツカミ氏も同意し、「現段階で、研究はまだあまりにも初期段階のため、暴露の低減がリスク低減を意味するというには時期尚早」と話す。
ＰＭＩは、ＦＤＡに２つの異なる基準でのｉＱＯＳの承認を求めている。１つは、有害物質への暴露を低減する製品としての承認。
もう１つは、よりハードルの高い、たばこ関連の病気へのリスクの低い製品としての承認だ。１つ目の承認のみでは、リスク低減という基準を満たせなかったことの制約が付くことになる。つまり、ＦＤＡの規制上、その製品が従来のたばこ製品より健康への害が少ないと思わせるような表現をしてはならない、としている。
ＦＤＡがＰＭＩの申請を認可すれば、ＰＭＩの前の親会社で米国におけるパートナー、アルトリアグループ<MO.N>にとって、マーケットシェアを拡大する可能性が高まる。同国でのたばこ販売額は、２００５年から２０１６年の間に３０％以上、減少している。
２０１２─１５年にＰＭＩの臨床データマネジャーを勤めたキッショー・ラッド氏は、その製品がたばこ関連の病気へのリスクを低減させることを証明するには、大規模な臨床試験を数年にわたって実施し、ｉＱＯＳを使った人が、従来のたばこの使用者よりも長く生きることを証明しなければならないだろう、と指摘する。
ＰＭＩは意見を異にする。同社は、米国の規制では、ＦＤＡは「市販前の疫学データを承認の条件として課しているわけではない」としている。
「あなたがさらされる有害物質が少ないからといって、それがより有害性が少ない」というのは正しくない、とラッド氏は語った。
＊誤植を修正して再送します。
(翻訳：宮崎亜巳 編集：田巻一彦)
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